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武汉病毒所利用多肽抑制剂成功阻断乙脑和寨卡病毒感染

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乙脑病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)和寨卡病毒(zika virus,ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属,是通过蚊虫进行传播的虫媒病毒。JEV引起的乙型脑炎致死致残率高,我国是乙脑的高发区,发病人数曾一度占世界总数的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上减少了乙脑的发病率,但是对于已发病的患者,仍然没有针对JEV的特效药或治疗手段。而ZIKV自2015年5月起,从巴西开始暴发并迅速向热带和温带地区蔓延。除了依靠蚊媒传播外,ZIKV还可以在人与人之间通过性传播或者母婴垂直传播,导致新生儿小头畸形。2016年2月,世界卫生组织(WHO)宣布ZIKV疫情为“国际卫生紧急事件”,虽然在同年11月份WHO宣布解除警戒,但强调国际社会仍需做好与ZIKV打“持久战”的准备。因此,寻找治疗JEV和ZIKV感染的特效药物是目前刻不容缓的任务。

黄病毒包膜蛋白E蛋白在介导病毒进入细胞过程中发挥重要作用。E蛋白分为三个结构域domain I,II,III,在domain III和跨膜域之间有一段由两个α螺旋组成的茎区。在病毒囊膜与细胞膜融合的过程中,茎区发生回折,以类似“拉拉链”的方式填补于E蛋白domain II间隙,牵引病毒囊膜与细胞膜靠近,驱动膜融合的发生。

基于黄病毒包膜E蛋白茎区在膜融合中的重要作用,中国科学院武汉病毒研究所病毒生物化学学科组研究人员设计了一系列源自JEV和ZIKV茎区的多肽,考察其抗病毒功效。结果发现源自茎区第二个螺旋的多肽的抗病毒作用优于第一个螺旋;在JEV试验中,包含茎区末端7个氨基酸的多肽的抗JEV效果与不包含这7个氨基酸的多肽效果相当;而ZIKV试验发现末端7个氨基酸至关重要,缺失这7个氨基酸的多肽不能抑制ZIKV感染。在所有测试的多肽中,源自JEV的多肽P5抗病毒能力最佳,对JEV和ZIKV的有效抑制剂量达到纳摩尔级别,半数抑制浓度(IC50)分别是3.93 nM和70 nM。动物实验证实P5能降低JEV的致死率,减轻脑部病理变化和炎症反应。利用干扰素受体缺失小鼠(AG6)建立ZIKV感染模型,证实P5能显著降低ZIKV感染后小鼠脑和睾丸中的病毒滴度,减轻ZIKV引起的病理性改变。

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